8.4 假设检验

8.4.1 单样本检验

在时间段\(0 < t\leq \tau\)内，考虑如下假设检验

\[ \begin{aligned} &H_0: b(t)=b_0(t) \quad \textrm{for all} \; t \\ &H_1: b(t) \neq b_0(t) \quad \textrm{for some} \; t \end{aligned} \]

\(\tau\)为最大的非右删失生存时间

一个自然的想法就是看看\(b(t)\)与\(b_0(t)\)之间的差距大不大，如果较大的话就说明应当拒绝原假设。于是给出下面的检验统计量

\[ \begin{aligned} Z(\tau)&=O(\tau)-E(\tau) \\ &=\sum_{i=1}^D W(t_i)\frac{d_i}{Y(t_i)}-\int_0^\tau W(t)b_0(t)dt \end{aligned} \tag{8.46} \]

其中\(O(\tau)\)为观测到的加权累积风险函数，\(E(\tau)\)为原假设下的加权累积风险函数，\(W(t)\)为权重函数。特别地，当\(Y(t)=0\)时\(W(t)=0\)。

在原假设下，\(Z(\tau)\)的方差为

\[ V[Z(\tau)]=\int_0^\tau W^2(t)\frac{b_0(t)}{Y(t)}dt \tag{8.47} \]

在大样本下，当\(H_0\)为真时，统计量\(\frac{Z(\tau)^2}{V[Z(\tau)]}\)服从卡方分布。

统计量\(\frac{Z(\tau)}{V[Z(\tau)]^{1/2}}\)被用于进行\(b(t)>b_0(t)\)的单侧检验。当原假设为真且样本量较大时，该统计量就服从标准正态分布。

为什么只能右侧？

  • Log-Rank Test

    设置权重函数为\(W(t)=Y(t)\)。不失一般性，考虑可能存在的左截断数据，记\(T_j\)为第\(j\)个对象在研究中发生目标事件时的时间，\(L_j\)为第\(j\)个对象进入到研究时的时间。

    那么\(O(\tau)=\sum_{i=1}^D d_i\)表示在\(\tau\)时刻及之前观测到的事件总数，并且有

\[ \begin{aligned} E(\tau) &= \int_0^\tau W(t)b_0(t)dt \\ &= \int_0^\tau Y(t)b_0(t)dt \\ &= \int_0^\tau \sum_{j=1}^n I(X_j \geq t)b_0(t)dt \\ &= \sum_{j=1}^n \int_{L_j}^{T_j} b_0(t)dt \\ &= \sum_{j=1}^n [H_0(T_j)-H_0(L_j)] \end{aligned} \tag{8.48} \]

对于第\(j\)个对象，他不一定存活到\(\tau\)时刻，在\(T_j\)到\(\tau\)的时间段里是不存在该对象的，因此直接取\(T_j\)。若不是左截断数据，则\(L_j\)=0。

同理可得

\[ V[Z(\tau)]=\int_0^\tau W^2(t)\frac{b_0(t)}{Y(t)}dt=\int_0^\tau W(t)b_0(t)dt=E(\tau) \tag{8.49} \]

  • Fleming-Harrington Test

    Harrington和Fleming提出了如下权重函数族

\[ W_{HF}(t)=Y(t)S_0(t)^p [1-S_0(t)]^q, \;\; p \geq 0 \;\; \textrm{and} \;\; q \geq 0 \tag{8.50} \]

其中\(S_0(t)=\exp[-H_0(t)]\)是原假设下的生存函数。注意到生存函数是一个递减的函数，因此当\(p>q\)时会给予前面的数据较大的权重，当\(p<q\)时会给予后面的数据较大的权重，当\(p=q\neq0\)时前后一视同仁，当\(p=q=0\)时就是log-rank权重。

权重函数就是一个调节器，可根据实际需要来放大或缩小对应时间段的差异。

8.4.2 多样本检验

对于\(K(K \geq 2)\)个组别，给出如下假设

\[ H_0: b_1(t)=b_2(t)=\cdots=b_K(t)=b(t), \quad \textrm{for all } t \leq \tau \\ H_1: \textrm{at least one of the } b_j(t) \textrm{ is different for some } t \leq \tau \]

这里的\(\tau\)是各个组别中最大生存时间的最小值，即\(\tau = \min\{\tau_1, \tau_2, \cdots, \tau_K\}\)

数据处理流程：

  1. 混合多组样本，得到\(t_1 \lt t_2 \lt \cdots \lt t_D\)

  2. 记录第\(j\)组样本中各个时点的事件发生数，得到\(d_{1j},\, d_{2j} \cdots, \, d_{Dj}\)

  3. 记录第\(j\)组样本中各个时点处于风险集的人数，得到\(Y_{1j},\, Y_{2j} \cdots, \, Y_{Dj}\)

  4. 记录混合样本中各个时点的事件发生数，即\(d_i=\sum_{j=1}^K d_{ij}\)

  5. 记录混合样本中各个时点处于风险集的人数，即\(Y_i=\sum_{j=1}^K Y_{ij}\)

据此得到如下检验统计量

\[ Z_j(\tau)=\sum_{i=1}^D W_j(t_i)(\frac{d_{ij}}{Y_{ij}}-\frac{d_i}{Y_i}), \quad j=1, \cdots, K \tag{8.51} \]

这个统计量度量了第\(j\)组样本的风险率和总体风险率之间的差距。如果原假设为真的话，那么对于每一组样本而言这个差距应该会很小。同样，当\(Y_{ij}=0\)时有\(W_j(t_i)=0\)。

一般，权重函数被设置为\(W_j(t_i)=Y_{ij}W(t_i)\)，则

\[ Z_j(\tau)=\sum_{i=1}^D W(t_i)[d_{ij}-Y_{ij}(\frac{d_i}{Y_i})], \quad j=1, \cdots, K \tag{8.52} \]

\(W_j(t_i)\)中的\(j\)意味着每组有不同的权重函数；\(W_j(t_i)=Y_{ij}W(t_i)\)则假设各个组的权重函数有公共的部分，即\(W(t_i)\)，不同之处在于\(Y_{ij}\)

可得\(Z_j(\tau)\)的方差为

\[ \hat \sigma_{jj}=\sum_{i=1}^D W(t_i)^2 \frac{Y_{ij}}{Y_i}(1-\frac{Y_{ij}}{Y_i})(\frac{Y_i-d_i}{Y_i-1})d_i, \; j=1, \cdots, K \tag{8.53} \]

\(Z_j(\tau)\)与\(Z_g(\tau)\)的协方差为

\[ \hat \sigma_{jg} = -\sum_{i=1}^D W(t_i)^2 \frac{Y_{ij}}{Y_i}\frac{Y_{ig}}{Y_i}(1-\frac{Y_{ij}}{Y_i})(\frac{Y_i-d_i}{Y_i-1})d_i, \; g\neq j \tag{8.54} \]

注意到不同组的统计量\(Z(\tau)\)之间不独立，因为都用到了\(d_i\)和\(Y_i\)，而\(d_i\)和\(Y_i\)又集合了不同组的信息

因此在原假设下有

\[ \begin{pmatrix} Z_1(\tau) \\ \vdots \\ Z_K(\tau) \end{pmatrix} \stackrel{d}\longrightarrow N(0, \Sigma) \tag{8.55} \]

于是我们可以对其进行标准化处理，并求其平方和，根据卡方分布进行检验。但需注意到

\[ \begin{aligned} \sum_{j=1}^K Z_j(\tau)&=\sum_{j=1}^K\sum_{i=1}^D W(t_i)(d_{ij}-\frac{d_iY_{ij}}{Y_i}) \\ &=\sum_{i=1}^D W(t_i)\sum_{j=1}^K(d_{ij}-\frac{d_iY_{ij}}{Y_i}) \\ &= \sum_{i=1}^D W(t_i)(d_i-d_i) \\ &= 0 \end{aligned} \tag{8.56} \]

因此\(\Sigma\)是不满秩的，于是我们仅需其中\(K-1\)个统计量。方便起见，取其前\(K-1\)个统计量来构造卡方分布，则

\[ \begin{pmatrix} Z_1(\tau),\cdots,Z_{K-1}(\tau) \end{pmatrix} \Sigma_{(-K)}^{-1}\begin{pmatrix} Z_1(\tau) \\ \vdots \\ Z_{K-1}(\tau)\end{pmatrix} \sim \chi^2(K-1) \tag{8.57} \]

其中\(\Sigma_{(-K)}^{-1}\)表示去掉第\(K\)个统计量后的协方差阵。

例如当\(K=2\)时，就可以直接选择其中一个\(Z(\tau)\)根据标准正态分布进行假设检验

  • Log-Rank Test

    当\(W(t)=1\)时，即为log-rank test。当K个不同群体的风险率彼此成比例时，该方法具有最佳的检测能力。

  • Gehan’s Test (Wilcoxon-Breslow-Gehan Test)

    设置权重函数为\(W(t_i)=Y_i\)。不难发现，当时间越早，\(Y_i\)越大，对应的权重越大，也就是说该权重函数会对靠前时间段的差异会更为敏感。

需要关注目标事件发生的时间及删失时间的分布情况，但不同组的删失状况不同时，可能会导致错误的结果

  • Tarone-Ware test

    设置权重函数为\(W(t_i)=Y_i^{\frac{1}{2}}\)。和Gehan’s test类似的效果，都会给靠前时间段的差异较大的权重。

  • Peto-Peto test

设置权重函数为\(W(t_i)=\tilde S(t_i)\)，其中\(\tilde S(t)=\prod_\limits{t_i \leq t}(1-\frac{d_i}{Y_i+1})\)。由于\(\tilde S(t)\)类似混合后的KM估计生存函数，因此这个权重函数是递减的，会给前面时间段较大的权重。

  • Modified Peto-Peto test

    设置权重函数为\(W(t_i)=\frac{\tilde S(t_i)Y_i}{Y_i+1}\)。

  • Fleming-Harrington test

    权重函数为\(W_{p,q}(t_i)=\hat S(t_{i-1})^p[1-\hat S(t_{i-1})]^q\)，其中\(p , q \geq 0\)，\(\hat S(t)\)是混合样本的KM估计生存函数。

    当\(p=q=0\)时，即为Log-Rank Test。

    当\(p=1, \;q=0\)时，即为Mann-Whitney-Wilcoxon Test。

    当\(q=0, \;p>0\)时，会给前面时间段较大的权重。

    当\(p=0, \;q>0\)时，会给后面时间段较大的权重。

最核心的问题还是权重函数的选择。一般采用Log-Rank Test或Gehan’s Test。但还是得根据实际需要来选择。

8.4.3 趋势性检验

若想要检验各个组别的风险函数是否存在某种趋势，给出如下假设

\[ H_0: b_1(t)=b_2(t)=\cdots=b_K(t)=b(t), \quad \textrm{for } t \leq \tau \\ H_A:b_1(t)\leq b_2(t) \leq \cdots \leq b_K(t), \quad \textrm{for } t \leq \tau \]

还是考虑式(8.52)的检验统计量

\[ Z_j(\tau)=\sum_{i=1}^D W(t_i)[d_{ij}-Y_{ij}(\frac{d_i}{Y_i})], \quad j=1, \cdots, K \]

前面定义的方差、协方差、权重函数都是适用的

若备择假设成立，较小的风险函数对应的\(Z(\tau)\)统计量会更容易为负，因为和混合样本得到的\(\frac{d_i}{Y_i}\)相比，\(\frac{d_{ij}}{Y_{ij}}\)会更小。同理，对于较大的风险函数对应的\(Z(\tau)\)统计量会更容易为正。

现引入一个scores序列\(a_1 < a_2 < \cdots < a_K\)，一般取\(a_j=j\)。构造如下检验统计量

\[ Z=\frac{\sum_{j=1}^K a_j Z_j(\tau)}{\sqrt{\sum_{j=1}^K \sum_{g=1}^K a_ja_g \hat \sigma_{jg}}} \tag{8.58} \]

分母的存在主要是为了让他为标准正态分布。关键是分子，\(a_j\)的作用相当于一个递增的放大器

当原假设为真时，在大样本下检验统计量\(Z\)服从标准正态分布。若\(Z> Z_{1-\alpha}\)，则拒绝原假设。正如前面说的，风险函数较小的\(Z(\tau)\)容易为负，风险函数较大的\(Z(\tau)\)容易为正，再加上递增序列\(a\)的放大作用，为正的部分放大的倍数要比为负的部分大，因此检验统计量\(Z\)总体表现为较大的正值，因此是右侧检验。

趋势性检验仅在已知备择假设具体大小顺序的时候才能适用

8.4.4 分层检验

考虑“辛普森悖论”的影响，有时需要根据分层变量来对样本先进行分层，再进行假设检验。

假设样本可根据某分层变量分成M个水平，给出如下假设

\[ H_0: b_{1s}(t)=b_{2s}(t)=\cdots=b_{Ks}(t), \; \textrm{for } s=1, \cdots, M, \; t < \tau \\ H_A: \textrm{at least one of the } h_{js}(t) \textrm{ is different for some } s \textrm{ and } t < τ \]

于是每一层的检验统计量、方差、协方差分别为

\[ Z_{js}(\tau)=\sum_{i=1}^D W(t_i)[d_{ijs}-Y_{ijs}(\frac{d_{is}}{Y_{is}})] \tag{8.59} \]

\[ \hat \sigma_{jjs}=\sum_{i=1}^D W(t_i)^2 \frac{Y_{ijs}}{Y_{is}}(1-\frac{Y_{ijs}}{Y_{is}})(\frac{Y_{is}-d_{is}}{Y_{is}-1})d_{is}, \; j=1, \cdots, K \tag{8.60} \]

\[ \hat \sigma_{jgs}=-\sum_{i=1}^D W(t_i)^2 \frac{Y_{ijs}}{Y_{is}}\frac{Y_{igs}}{Y_{is}}(\frac{Y_{is}-d_{is}}{Y_{is}-1})d_{is}, \; j \neq g \tag{8.61} \]

据此得到总的检验统计量、方差和协方差

\[ Z_{j \cdot}(\tau) = \sum_{s=1}^M Z_{js}(\tau) \tag{8.62} \]

\[ \hat \sigma_{jj \cdot}=\sum_{s=1}^M \hat \sigma_{jjs} \tag{8.63} \]

\[ \hat \sigma_{jg \cdot} = \sum_{s=1}^M \hat \sigma_{jgs} \tag{8.64} \]

同理构造卡方统计量进行检验

\[ \begin{pmatrix} Z_{1\cdot}(\tau), \cdots, Z_{K-1 \cdot}(\tau) \end{pmatrix} \Sigma_{\cdot}^{-1} \begin{pmatrix} Z_{1\cdot}(\tau) \\ \vdots \\ Z_{K-1 \cdot}(\tau) \end{pmatrix} \sim \chi^2(K-1) \tag{8.65} \]

在原假设为真且为大样本的条件下